뉴욕 Cold Spring Harbor Laboratory에서 열린 Neurodegenerative Diseases: Biology & Therapeutics 회의에 참석하였다. Keynote speaker로는 Feng Zhang이 참여하였으며, 총 774명의 학자들이 참석한 이번 학회는 신경퇴행성 질환의 다양한 주제들을 다루는 총 6개의 구두 발표 세션과 2개의 포스터 세션으로 구성되었다. 이번 학회는 학계와 산업계를 통틀어 여러 분야의 과학자들이 서로의 연구와 아이디어를 교류할 수 있는 자리로, 네트워킹을 통해 신약 개발의 합리적 접근이 논의되었다.  

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첫 번째 세션에서는 신경퇴행성 질환에서 면역 체계와 관련된 다양한 기전과 치료 가능성이 발표되었다. Gasdermin E (GSDME)는 ALS와 FTD에서 신경세포 손상과 사멸을 유도하며, 이를 억제할 경우 신경세포 보호와 질병 진행 완화에 효과적일 가능성이 제시되었다. Ms4a6d 유전자는 중추와 말초 면역 반응을 조정해 병리 기전을 촉진하며, 억제 시 신경퇴행과 인지 기능 저하를 예방할 가능성을 보여주었다. 또한 microglia의 칼슘 신호 조절은 알츠하이머병(AD)에서 중요한 역할을 하며, 염증 반응과 면역세포 모집을 조절하는 CCL2의 증가를 관찰했다. 이는 신경 염증과 세포 간 상호작용에 대한 이해를 심화시켰다. 또한, BTK 억제제는 다발성 경화증 모델에서 면역 염증을 완화하고 장애 축적을 줄이는 효과를 보였다.

파킨슨병에서는 알파-시누클레인 항원을 인식하는 T세포 반응이 자가면역 반응 형태로 나타나며, 질병 초기 주요 기전으로 작용함이 강조되었다. progranulin 결핍 모델에서는 TDP-43 병리를 강화하는 레그메인(LGMN)의 역할이 밝혀졌고, 억제 시 신경 염증과 리소좀 기능 이상을 완화할 수 있는 가능성이 제시되었다. 한편 Alzheimer's Disease와 관련해, MEF2C는 microglia의 병리적 활성화와 콜레스테롤 대사를 조절하는 데 중요한 역할을 하며, 결손 시 염증과 병리적 특징이 증가할 수 있지만 동시에 완화 가능성도 확인되었다. 이번 세션은 면역 체계와 신경퇴행성 질환 간의 복잡한 상호작용에 대한 더 깊은 이해를 제공했다.

두 번째 세션은 신경퇴행성 질환에서 교세포(glial cells)의 역할과 이들이 신경 퇴행과 회복에 미치는 영향을 중심으로 진행되었다. Microglia와 astrocyte는 뇌에서의 항상성과 신경 염증 조절에서 핵심적인 역할을 하지만, 이들 세포가 어떻게 다양한 병리적 상태에서 조절되는지는 아직 미지의 영역으로 남아 있다.

Microglia는 특히 알츠하이머병(AD)과 같은 질환에서 핵심적인 병리 매개체로 확인되었으며, GPR56/ADGRG1 유전자가 보호적 반응을 조절하며 염증 반응을 억제하는 데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 또한, CLU 단백질은 염증성 사이토카인 분비와 시냅스 밀도 유지에 관여하며, CLU의 결핍이 microglia와 astrocyte 간 병리적 상호작용을 유발할 수 있음이 확인되었다. Astrocyte는 신경망의 발달과 시냅스 재구성에서 중요한 역할을 하며, APOE4와 같은 위험 유전자가 뉴런의 스트레스 반응과 염증을 통해 tau 병리를 가속화하는 것으로 나타났다. 이는 APOE4 발현이 뉴런의 병리학적 진행을 유도하며, 치료 타겟으로서의 가능성을 강조한다. STING 경로의 비정상적 활성화는 microglia의 기능 장애와 염증을 촉진하지만, 이를 억제하면 알츠하이머병의 병리적 특징을 완화할 수 있음이 발표되었다. 또한, microglia의 기능이 뇌 혈관 모세혈관 조절과 연관되어 있다는 발견은 혈류 감소와 신경 퇴행의 연관성을 설명하며, AD와 같은 질환에서 신경혈관 상호작용의 중요성을 강조했다.

마지막으로, 초기 환경적 스트레스, 특히 사회적 고립이 TDP-43 병리 확산과 신경퇴행을 가속화할 수 있음이 확인되었다. 이는 환경적 요인이 신경퇴행성 질환의 초기 촉발 요인으로 작용할 수 있음을 시사하며, 심리적 스트레스와 질병 간의 연관성을 강화하는 결과로 볼 수 있다. 이번 세션은 교세포의 역할과 조절 메커니즘에 대한 심도 있는 논의를 통해 이들 세포가 신경퇴행성 질환의 병리학적 매개자이자 잠재적인 치료 타겟임을 입증했다. 특히, 유전자와 환경적 요인 간 상호작용을 기반으로 한 질병 모델 활용 가능성을 제시하며, 잠재적 치료 타겟에 대한 인식을 새롭게 하였다.

세 번째 세션에서는 신경퇴행성 질환에서 뇌 경계와 혈관 시스템의 역할이 심층적으로 논의되었다. 뇌실에 위치한 맥락막총(Choroid Plexus, ChP)은 뇌척수액(CSF)을 생성하고 염증 반응을 조율하는 핵심 기관으로, 다양한 신경퇴행성 질환에서 염증 해결과 뇌 건강 유지에 중요한 역할을 한다는 점이 강조되었다. 특히, ChP가 노화와 관련된 염증 반응에서도 조절자 역할을 할 수 있음이 밝혀져 염증 매개 질환 치료의 새로운 가능성이 제시되었다. 알츠하이머병(AD)에서는 혈관 병리가 질환 진행에 중요한 역할을 하며, 이와 관련된 APOE4 유전자와 TGFβ 신호 경로의 작용이 논의되었다. APOE4는 혈관 구조 손상과 아밀로이드 축적을 유발하며, TGFβ 억제가 이러한 병리적 변화를 완화할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견은 AD의 혈관 관련 병리 치료를 위한 새로운 표적을 제시했다.

신경퇴행성 질환에서 체세포 돌연변이의 역할도 소개되었다. 파킨슨병(PD)에서는 특정 뉴런 돌연변이가 산화 스트레스와 DNA 손상과 연관되어 신경세포의 유전자 안정성을 손상시킬 수 있으며, 알츠하이머병에서는 CASP8 유전자의 반복 확장이 p-Tau 형성과 단백질 축적을 유도하는 것으로 나타났다. 이를 표적으로 한 약물 개발 가능성도 제기되었다. 또한 뇌 혈관 및 면역 세포의 유전자 변이 역시 신경퇴행성 질환 병리와 연관되어 있는데, 특히 PTK2B 유전자가 염증 반응과 T세포 활성화를 조정하며, 이러한 변이가 알츠하이머병에서 중요한 병리적 역할을 하는 것으로 나타났다.

단백질 안정성(proteostasis)의 저하는 신경퇴행성 질환의 핵심 요인 중 하나로 밝혀졌다. 나이가 들수록 뉴런의 단백질 분해 속도가 감소하고 단백질 응집이 증가하여 시냅스 손상과 신경 세포의 취약성을 유발한다. 단백질 대사 조절과 뇌 대식세포와의 상호작용은 노화 및 신경퇴행성 질환 치료를 위한 중요한 가능성을 제시한다. 이번 세션은 신경퇴행성 질환에서 뇌의 경계와 혈관 시스템이 병리학적 기전과 진행에 미치는 결정적인 영향을 강조하며, 향후 연구 및 치료법 개발에 필수적인 역할을 할 것임을 강조했다.

기조연설: 기조연설: 생물학적 다양성 탐구

키노트 강연은 자연에서 유래된 분자 기전이 생명 과학과 의학 발전에 미친 영향을 조명했다. CRISPR-Cas9 기반 유전자 편집 기술 개발에서 시작해, RNA를 표적으로 하는 Cas13과 같은 새로운 CRISPR 시스템이 발견되었으며, 이는 RNA 조절 및 정밀 편집 기술로 확장되었다. 강연자는 미생물 유전체 데이터를 활용해 새로운 단백질과 치료 방법을 탐색하고, 이를 통해 인간 질병 연구와 치료 혁신을 가속화하고자 한다고 강조했다. 자연의 다양성을 기반으로 한 지속적인 발견의 중요성이 부각된 강연이었다.

네 번째 세션은 ApoE 단백질, 지질 대사, 그리고 엔도리소좀 시스템이 신경퇴행성 질환에 미치는 영향을 다각도로 탐구했다. 특히, APOE4의 병리적 역할과 APOE2의 보호 효과가 주요 논의 주제였다. APOE4는 알츠하이머병(AD)과 뇌혈관 질환의 주요 위험 요인으로, 혈관 섬유화, 아밀로이드 축적, 염증성 반응을 유발한다. 연구에서는 APOE4의 세포 유형별 역할을 분리해 특정 세포에서 APOE4 억제가 병리와 혈관 기능에 서로 다르게 영향을 미친다는 점을 보여주었다. 반면, APOE2는 신경 보호 효과를 발휘하며, 이를 모방한 치료법 개발 가능성이 제기되었다. 또한, 지질 조절의 중요성이 강조되었다. APOE4는 지질 운반 효율이 낮아 뇌 조직과 뇌척수액에서 지질 불균형을 유발하며, 이는 나이가 들수록 심화된다. 이를 교정하기 위한 나노입자 기반 치료 전략이 소개되었다.

TMEM106B 단백질은 리소좀 활동과 신경세포 퇴행에 중요한 역할을 하며, TDP-43 및 Tau 병리와 연관이 있었다. Niemann-Pick C 질환 모델에서는 리소좀 기능 손실과 microglia 과활성이 신경퇴행에 미치는 영향을 확인했다. 그리고 특정 유전자 변이, 예를 들어 SORL1 엑손 23 변이는 AD 병리를 유발할 수 있으며, 이를 표적으로 한 안티센스 올리고뉴클레오타이드 기반 치료법이 제안되었다. 또한, APOE4를 발현하는 microglia에서 트리글리세라이드 대사가 염증 반응과 병리적 전사를 조절하는 핵심 기전으로 밝혀졌다.

마지막으로, 새로운 생쥐 모델과 단일 세포 RNA 분석으로 APOE2의 신경 보호 메커니즘이 구체화되었으며, 기억력과 학습 능력 개선에 중요한 역할을 한다는 점이 확인되었다. 이번 세션은 ApoE와 지질 대사, 그리고 세포 내 시스템과 신경퇴행성 질환의 병리 기전을 제시했다.

다섯 번째 세션에서는 신경퇴행성 질환 치료를 위한 새로운 전략이 탐구되었으며, 유전자 조절, 약물 전달 시스템, 특정 단백질 억제 등에 초점이 맞춰졌다. 헌팅턴병에서는 이중 소형 간섭 RNA(di-siRNA) 기술을 통해 HTT 단백질 발현을 억제하는 방법이 제시되었다. 비인간 영장류 모델에서 단일 척수내 주사로 HTT 단백질 발현이 최대 6개월간 효과적으로 감소하며, RNA 기반 치료의 가능성을 확인했다. 알츠하이머병(AD) 연구에서는 ApoE 단백질의 C-말단 도메인이 APP γ-절단을 억제해 병리적 아밀로이드 생성을 방해할 수 있음이 밝혀졌다. 이 도메인을 이용한 바이러스 전달은 AD 모델에서 병리 완화와 행동적 개선을 입증했다. 또한, "Transport Vehicle" 플랫폼이 소개되었으며, 이는 특정 수용체(TfR, CD98hc)를 타겟으로 단백질, 항체, 효소를 뇌 실질에 전달해 기존 약물 전달 한계를 극복할 수 있음을 보여주었다.

리소좀 병리학 연구에서는 TMEM106B 변이가 섬유 형성과 리소좀 기능 장애를 유발하며, 특히 TDP-43 병리와 연관되어 병리적 진행을 가속화한다는 메커니즘이 제안되었다. 미토콘드리아 질환 연구에서는 Leigh 증후군 마우스 모델을 단일 세포 RNA 시퀀싱으로 분석해 초기 병리 및 회복 가능성을 탐구했다. 저산소 환경이 병변 역전에 효과적임이 밝혀져 신경보호 전략으로의 가능성을 시사했다. LRRK2 단백질 연구는 파킨슨병에서 LRRK2의 리소좀 내 활성화가 중요한 메커니즘임을 보여주었으며, 특정 약물로 이 상호작용을 조절할 수 있어 새로운 치료 접근법으로 주목받았다. 마지막으로, TDP-43의 핵 손실로 인한 RNA 말단 추가(polyadenylation) 변화가 FTD-ALS 병리와 연관이 있음을 확인하며, RNA 처리 변화가 새로운 치료 타겟이 될 가능성을 제시했다. 이번 세션은 첨단 기술과 분자 메커니즘의 심층 탐구를 통해 신경퇴행성 질환 치료의 새로운 가능성을 제시하며 중요한 진전을 이루었다.

여섯 번째 세션에서는 신경퇴행성 질환의 병리 이해, 진단, 치료를 위한 첨단 기술과 모델 시스템이 논의되었다. 인간 세포 기반 연구와 단백질 병리 분석, 혁신적 기술 플랫폼 개발을 통해 새로운 통찰과 치료 가능성을 탐구했다. 알츠하이머병(AD)의 인간 특이적 병리 모델링에서는 iPSC 유래 뉴런과 microglia를 마우스 뇌에 이식해 AD 병리 특징을 재현하며, 임상 번역 가능성을 높이는 플랫폼으로 주목받았다. TREM2 활성화 연구는 TREM2 발현 수준이 microglia의 포식작용, 대사, 보호적 역할을 조절한다는 점을 밝혔고, 중간 수준의 TREM2 발현 세포가 치료적 항체에 가장 잘 반응함을 보여주며 임상 시험 설계에 기여했다. 파킨슨병(PD) 조기 바이오마커로는 유전자 변형 마모셋 모델이 활용되었으며, 폰틴 뉴클리어스(Pontine Nucleus)의 과활성화가 전임상 단계에서 조기 진단 바이오마커로 제안되었다.

한편, TDP-43 기능 이상 연구는 핵 내 손실이 비정상적인 RNA 스플라이싱을 유발하며 ALS와 FTD 병리와 연관됨을 보여주어, 크립틱 RNA 스플라이싱 메커니즘이 새로운 치료 타겟으로 주목받았다. ALS와 FTD의 단백질 필라멘트 분석에서는 크라이오-EM으로 단백질 필라멘트의 원자 구조를 규명하며 질환별 병리적 특징 정의에 기여했고, 진단과 치료제 설계에 새로운 접근을 제시했다.

타우 단백질 프리온 스트레인 연구는 타우 병리의 복잡성을 밝히며 특정 아미노산 변이가 임상적 이질성을 설명함을 보여줬고, 질환 특이적 치료제 개발의 새로운 방향을 제시했다. 또한 확장 현미경과 광유전학 도구 개발은 뇌 구조와 기능 분석을 혁신적으로 발전시켰다. 확장 현미경은 세포와 조직을 나노미터 수준에서 이미징 가능하게 하며, 광유전학은 뉴런 활동을 정밀 제어하여 병리적 상태와 행동 분석에 기여했다. 이번 세션은 인간 중심의 병리 모델링과 혁신적 기술 개발을 통해 신경퇴행성 질환 연구와 치료 전략에 새로운 가능성을 제시하며 중요한 논의들을 이끌었다.

 

필자는 "Structural insight into the SOD1 amyloid filament formation"을 주제로 12월 5일에 열린 포스터 세션에서 발표를 진행하였다. 이 발표 내용은 현재 PNAS에서 리뷰 중인 논문을 바탕으로 하고 있다. 또한 이번 학회 동안 마련된 커피 브레이크, 와인 파티, 그리고 만찬 등의 사회적 모임에서는 아밀로이드 필라멘트의 구조생물학 연구를 통해 신경퇴행성 질환의 주요 원인 및 지표를 연구하는 여러 학자들과 교류하는 기회를 가졌다. 특히, MRC 분자생물학 연구소의 Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon, UT 사우스웨스턴 의과대학의 Dr. Marc Diamond 등 분야의 전문가들과 의미 있는 대화를 나눌 수 있었다. 이러한 교류는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)과 관련하여 TDP-43 단백질과 SOD1 단백질 간의 상호작용에 대한 논의를 가능하게 했다.

이번 학회에서는 조직 및 세포생물학, 면역학, 약리학, 구조생물학 등 다양한 분야에 걸친 신경퇴행성 질환 연구가 광범위하게 다루어졌다. 이는 신경퇴행성 질환 연구에 필요한 배경지식을 학습하는 데 큰 도움이 되었다. 또한 신경퇴행성 질환에서 아밀로이드 필라멘트의 중요성을 재확인했다. 많은 연구자들이 아밀로이드 필라멘트를 신경퇴행성 질환의 주요 원인 및 지표임을 인식하고 있었으며, Aβ, TDP-43, Tau, α-synuclein, SOD1 모델 등을 신경퇴행성 질환 모델로 사용하였고, 아밀로이드 형성 단백질들의 병리학적 상호작용과 질병 진행에 대한 연구도 많았다. 발표 및 포스터 세션과 인력 교류를 바탕으로, 본 실험실에서 연구중인 SOD1 단백질에 추가로 TDP-43과의 상호작용 보는 연구를 새롭게 도입할 예정이다. 또한 SOD1 필라멘트 형성을 유발하는 환경적 요인 (산화적 스트레스, 활성산소종, 환원제)을 탐구하고, 인공단백질 디자인과 소분자 물질, 펩타이드 등을 통한 아밀로이드 형성 저해 물질 개발을 진행할 예정이다. 이번 학회를 통해 이러한 추후 연구에 대한 통찰을 얻을 수 있었다.

작성 : 서울대학교 농업생명공학교육연구단 연수연구원 백영진 (yj.baek@snu.ac.kr)