먼저 AACR은 1907년에 설립된 세계적인 암 연구 기관으로, 암의 예방과 치료를 위한 연구를 촉진하고 지원하는 기관이다. 매년 개최하는 회의를 통해 전 세계 암 연구자, 의료 전문가, 제약업체 등이 모여 최신 연구 동향과 혁신적인 치료법을 공유하는 장을 마련하고 있다. AACR은 ASCO, ESMO를 포함하여 세계 3대 암 학회 중 하나이며, 암 연구와 관련하여 기초과학, 임상의학, 생명과학, 제약 등의 다양한 분야를 다루며, 글로벌 암 연구 커뮤니티의 발전에 기여하고 있는 학회이다. 본 학회는 AACR에서 올 해 처음으로 AACR IO라는 이름으로 개최한 것으로, Immuno-Oncology에 특별히 초점을 맞춘 컨퍼런스이며, 2025년 2월 23일부터 26일까지 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스에서 개최되었다. [그림 1]

총 4일간 이루어진 본 학회는 educational session, keynote session, spotlight session, major symposium, poster session 등으로 다양하게 구성되었다 [그림 2].

학회에서 흥미로웠던 것은 cancer immunotherapy에 중요하고, 효과적인 CTLA-4 blockade와 관련하여 CTLA-4 30주년을 기리며, 이와 관련하여 노벨상을 받은 연구자의 발표가 있었던 것이다. 현재 임상에도 사용되고 많은 연구가 이루어지고 있는 대표적인 면역 치료제 방법인 immune checkpoint blockade에는 CTLA-4과 PD-1이 타겟이 된다. Anti-CTLA4와 anti-PD-1을 비교하면서 작용 기전, 반응에 대해 소개해주었는데 가장 최적의 방법은 immunotherapy와 standard therapy의 병용 치료가 될 것이라는 것이었다. 새로운 타겟, 새로운 치료법을 찾는 것도 중요하지만 기존 치료법의 효과를 높이기 위한 방법을 연구하는 것 또한 중요한 포인트라는 점이었다.

그 외에도 새롭게 주목받고 있는 CAR T cell therapy, dendritic cell vaccine 등의 발표까지 암 치료를 위해 수많은 연구자들이 얼마나 노력 중인지, 그리고 얼마나 발전했는지, 그러나 또 얼마나 더 연구해야 하는 지에 대하여 다양한 형태의 발표, 논의 및 토론이 있었다. 또한 면역학적 접근을 위하여 최근 개발된 다양한 분석 기술 등에 대해서도 다루었고, 이를 통해 T cell receptor (TCR)/B cell receptor (BCR)-seq, single cell RNA-seq과 spatial transcriptome의 integrated analysis 등에 대해서 알 수 있었다.

또한, in vivo CRISPR platform을 이용한 새로운 immunotherapy target 발굴에 대한 강의도 흥미로웠다. CRISPR 스크리닝이 새로운 면역 치료제 타겟을 확인하는 강력한 도구이며, 이 방법과 함께 knock out을 이용한 유전자 조작으로 anti-tumor T cell 효과를 증진시킬 수 있는 유전자를 찾아낸 결과에 대한 발표였다.

longitudinal landscape analysis of the neoantigen-specific T-cell responses in patients with melanoma with or without response to PD1 blockade 라는 주제로 발표한 Puig-Saus 팀은TCR seq의 알고리즘에 대해 Neoepitope specific TCR isolation, DNA/RNA from tumor cell line, DNA from PBMC -> Sequencing -> predict NeoAg displayed -> Produce library of putative neoE-HLA protein targets -> assemble multimerized and DNA barcoded capture reagents -> Capture neoepitope specific T cells from PBMC and TIL -> Sequence DNA barcodes and TCR alpha and beta (cell sorting) -> NeoE-specific T cells VS non-specific T cells -> non-viral T cell gene editing in healthy donor cells to replace endogenous TCR with neoTCR and validation by dextramer binding으로 정리할 수 있다. Neoepitope에 대한 개념을 잘 몰랐기에 TCR seq을 이용하여 알 수 있는 정보 등도 흥미로웠으며, T cell receptor에 대한 poly-clonality가 면역 치료제나 종양 침윤 림프구 치료법 등에 대한 good predictor가 될 수 있다는 연구 결과 등을 통해 효과적인 NeoAg-specific TCR을 분리하고 분석하는 것이 암 치료에 대해 크게 활용될 수 있다고 기대된다. 또, T cell receptor에 비해 연구가 어려운 B cell receptor를 대상으로 도전하고 있는 연구들에 대해서도 접할 수 있었고, 기술의 발전으로 더 많은 연구 결과들이 발표되기를 기대한다.

특히 Microbiome 세션은 본 연구자의 연구 주제, 방향에 대해 큰 도움이 되는 세션이었다 [그림 3]. 환자 간 이질성(heterogeneity)을 설명할 수 있는 요인 중 종양 세포의 somatic differences, host의 germline genetic difference 외에도 환경적 요인으로 commensal microbiota가 큰 부분을 차지하고, 면역 치료제 반응을 결정할 수 있는 요인이 되는 것을 알 수 있었고, 실제로 fecal microbiota transplantation 등을 통해 실험적으로 입증한 결과들에 대해서 볼 수 있었다.

Understanding microbiota regulation of the tumor microenvironment and response to cancer therapy 라는 주제의 발표가 인상 깊었는데, 종양 내인적 요소로 tumor type, tumor-defined immune microenvironment, tumor immunogenicity, tumor metabolic/growth requirements, intratumor microbiome을 말하며 식이와 관련하여 microbiome과 암, 종양 미세 환경과 관련하여 발표한 주제였다. High-fiber diet를 할 때 Akkermansia muciniphila가 증가하며, c-di-AMP가 관련하여 종양 미세 환경을 favorable remodeling을 한다는 것, high-vitamin D diet를 할 때에는 Bacteroides fagilis가 증가하며, PAMP가 관련하여 Type I interferon-dependent signaling이 증가한다는 점이 흥미로웠다. Offspring avatar mice 모델에 대한 개념도 들었다. 환자 유래 미생물을 가진 모델로 면역 치료제 중 하나인 anti-PD-L1에 대한 반응이 좋은 사람과 좋지 않은 사람의 표현형을 보유하게 되어 FMT를 위한 적절한 bacteria를 선정하는데 사용할 수 있거나, immune potentiating bacteria의 효과를 서포트하거나 흉내낼 수 있어서 다양한 연구에 활용될 수 있는 모델이다. 이를 이용하여 본 연구자들은 Bifidobacteria와 관련된lactulose를 pre-biotics로 제안하였다. 면역 치료제 반응이 좋은 melanoma를 대상으로 연구한 것이기 때문에 효과가 좋았을 것이라는 생각, 면역 치료제 효과가 좋지 않은 암 종, 본 연구자가 연구하는 위암을 대상으로 연구했을 때에는 어떤 결과가 도출될 것인가라는 호기심이 생겼고, 동물 모델이 아닌 암 환자를 대상으로 diet 조절을 하며 연구할 수 있으면 극적인 효과와 연구가 진행되지 않을까 라는 기대를 하게 되었다.

또한, melanoma 환자의 gut, intratumor microbiome 분석으로 Lactobacillus reuteri가 antitumor immunity를 유도하고, 면역 치료제의 효과를 증진시키는 결과에 대해 소개한 Mechanisms of modulation of anti-tumor immunity by the commensal microbiota 주제의 발표를 통해서도 새로운 시각과 통찰을 얻을 수 있었다. serum metabolites 분석을 통해 L. reuteri가 방출하는 대사물질, tryptophan catabolite인 I3A에 대해 소개하면서 이 물질이 tumor suppression에 개입하는 것을 여러가지 동물 실험 모델, heat killing, in vitro 실험을 통해 보여주었으며, 이 외에도 phenylactic acid, indole-3-lactate, Hippurate, 3-indolpropionate 등 다양한 미생물 유래 대사물질이 암 치료법이 될 수 있음을 시사하였다. 대사물질이 CD8 T cell의 기능, Tc1의 분화에 영향을 미치며, 따라서 tryptophan-enriched diet를 할 경우 tumor growth를 억제하고 면역 치료제 효과를 높이는 결과를 보여준 것이 인상적이었다. 해당 세션을 통하여 동물 실험 모델 디자인, 다양한 bioinformatics 기술과 in vitro 및 in vivo 실험을 통한 입증, 다중 모달 접근을 본 연구자의 향후 연구에 어떻게 적용하면 될지 고민할 수 있었고, metagenome, meta-transcriptome, proteome, metabolome 등 오믹스 접근 방식을 적절하게 잘 이용해야 함을 깨닫았다. 또한, 실제 임상 환경에서 미생물, 미생물 유래 대사 물질, 식이 등을 어떻게 활용할지에 대한 구체적인 논의가 활발히 이뤄져야 할 이유에 대해 다시 생각해볼 수 있었다.

본 연구자는 Classification based on intratumoral microbiome confer the molecular characteristics and immune microenvironment in gastric cancer라는 주제로 학회에서 발표하였다. 아직 intratumor microbiome에 대해서 모르는 연구자들도 실제로 종양 내에 미생물이 존재하는지, 어떤 기능을 한다고 연구되어 있는지에 대해서 질문하였고, 이에 대해 본 연구자는 in situ hybridization, TEM, immunohistochemistry 등을 이용하여 intratumor bacteria를 밝힌 다양한 논문들에 대해 소개하며 향후 종양 미세 환경, 면역 치료제 반응 등과 관련하여 intratumor microbiome의 중요성을 설명하였다. 또한, 이미 microbiome 연구를 하는 연구자들에게는 기존 암 분류가 아닌 intratumor microbiome에 따른 분류의 의의와 임상적 의미, 종양 면역을 설명할 수 있는 방법 등에 대해 나누며 토의하였다.

 

AACR이라는 큰 기관에서 개최한 본 학회를 통해 암 연구의 최신 동향, 혁신적 기술, 선도적인 연구 결과와 성공적인 임상 사례 등에 대해 보고 배웠다. 특히 gut microbiome, intratumor microbiome 등의 종양, 종양 미세 환경 내 세포 등과 관련하여 통합적 분석이 가능하여 새로운 차원의 바이오마커, 모니터링 등의 응용 분야에서의 활용 가능성이 기대된다. 이제는 암 완치라는 말이 없어질 정도로 치료가 힘들다고 말하지만 종양의 성장을 늦추고, 재발을 막을 수 있도록 다양한 연구 결과를 꾸준히 공유하는 행위 등을 통해 암 치료에 대한 희망을 기대한다.

학회명: American Association for Cancer Research

개최지: 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스

개최일: 2025년 2월 23일~ 26일

발표 제목: Classification based on intratumoral microbiome confer the molecular characteristics and immune microenvironment in gastric cancer (포스터)

작성 : 아주대학교 박사후연구원 오한나