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AACR IO는 세계 최대 규모의 암 연구 조직인 American Association for Cancer Research (AACR)가 주최하는 주요 학회 중 하나로, 올해 처음으로 개최되었다. 본 컨퍼런스는 면역항암(immuno-oncology, IO) 치료제, 염증 조절제(inflammatory modulator), 백신, 세포 치료제를 포함한 암 면역 치료, 염증, 면역학 분야의 최신 기초·중개·임상 연구 성과를 공유하는 장이었다. 2025년 2월 23일부터 26일까지 총 4일간 미국 캘리포니아 로스앤젤레스에서 개최되었으며, 4개의 keynote 강연, 6개의 교육 세션, 6개의 spotlight session, 8개의 주요 심포지엄이 진행되었다. 여러 훌륭한 강의들 가운데 특히 인상적이었던 몇 가지 세션을 소개하고자 한다.

이 세션에서는 tumor cell을 효과적으로 제거하는 tumor-reactive T cell에 관한 연구 결과를 중점적으로 다루었다. 특히, Cristina Puig-Saus는 암환자의 종양세포와 생검 조직을 WES 및 RNA-seq으로 분석한 후, PBMC에서 분리한 정상 DNA와 비교하여 neo-antigen HLA 라이브러리를 생성하였다. 이후, 종양에서 분리된 T cell과 배양하여 항원 특이적인 T cell을 분리하고 TCR 서열을 분석하여 neoTCR을 밝히고 이를 donor T cell에 도입하여 PD-1 blockade therapy에 대한 반응성을 증가시키는 방안을 제시하였다.

이 세션에서는 종양미세환경 (tumor microenvironment, TME) 내 면역세포들의 공간적 분포와 면역 치료와의 연관성을 탐구한 연구 결과가 발표되었다. 선정된 초록에 대한 short talk을 포함하여 총 5명의 연구자가 최신 연구 결과를 발표하였으머, 특히 Xenium, Visium 등의 공간 전사체 기술과 Imaging Mass Cytometry (IMC) 등의 공간 단백체 기술을 활용하여 TME 내 다양한 면역 세포들의 분포를 연구한 내용이 소개되었다. 이 연구들에서는 Tertiary Lymphoid Structure (TLS)의 존재와 역할이 중요한 요소로 강조되었다. TLS는 만성 염증, 자가면역질환, 그리고 종양 미세환경(TME)에서 형성되며, secondary lymphoid organ과 유사한 구조를 가지는 면역세포들의 조직화된 집합체로, 대표적인 특징으로 B cell follicle 형성이 있다. 종양 조직 내 TLS의 존재 여부는 면역 치료제의 반응성을 결정하는 중요한 요인 중 하나로 제시되고 있다.

이 세션은 keynote 강연으로, CTLA-4의 면역 억제 기능을 규명하고 이를 기반으로 최초의 면역관문억제제인 ipilimumab을 개발하여 2018년 노벨 생리의학상을 수상한 James P. Allison의 발표가 진행되었다. Allison은 1993년 CTLA-4를 처음 발견한 후, 1995년에는 이 물질이 T cell의 활성을 억제한다는 사실을 규명하였다. 이후, 2011년 CTLA-4 억제제가 FDA 승인을 받기까지의 연구 과정을 공유하였으며, 또한 CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제의 작용 기전 차이도 설명했다. 그는 CTLA-4 억제제가 CD28 pathway를 타겟으로 하여 주로 CD4 T cell에 영향을 미치는 반면, PD-1 억제제는 TCR pathway를 조절하여 CD8 T cell에 영향을 준다고 설명했다. 또한 Allison은 자신의 최근 연구 결과도 소개했다. ICOS (Inducible T-cell co-stimulator)는 T cell 활성화 시 발현되는 단백질로, 특히 CD4 T cell, Tfh cell, Treg cell에서 중요한 역할을 한다. CTLA-4가 없는 경우 ICOS+CD4+ T cell이 증가하는데, 마우스 모델에서 ICOS의 리간드인 ICOSL을 anti-CTLA-4 항체와 함께 투여한 결과, 생존율이 향상됨을 확인하였다.

또 다른 keynote 강연에서, Arlene H. Sharpe는 PD-1 발현 스펙트럼에 대해 설명하며, T cell은 PD-1 발현 수준에 따라 단계적으로 Stem-like T cell, Effector-like T cell, Terminal differentiated T cell로 분화하며, 특히 Terminal differentiated T cell은 PD-1 억제제에 대한 반응성이 매우 낮다고 설명했다. 또한, PD-1 억제제는 PD-1을 발현하는 모든 세포를 표적으로 하며, 이 과정에서 Treg cell도 영향을 받아 면역억제 효과가 증가할 수 있다. 따라서, Treg 억제제와 PD-1 억제제를 병용하면 면역치료 반응성이 더욱 향상될 가능성이 있다고 제안했다. 2023년 Nature에 발표된 연구에서는 면역치료 반응성이 높은 환자와 낮은 환자의 대변을 무균(germ-free) 마우스에 이식한 후, 면역치료제에 대한 반응성 차이를 분석하였다. 연구 결과, 면역치료 저항성을 보이는 암환자의 장내 미생물군(gut microbiota)이 PD-L2와 그 결합 파트너인 RGMb의 발현을 감소시켜 PD-L1 억제제에 대한 저항성을 유도할 수 있음을 보여주었다. 또한, PD-L2-RGMb 경로를 표적으로 하는 치료법이 이러한 저항성을 극복하는 데 도움이 될 수 있음을 제시했다.

마지막으로 흥미로웠던 세션 중 하나는 TLS를 주제로 한 논의였다. 최근 면역종양학 연구에서 TLS의 중요성이 강조되고 있으며, 이번 세션에서도 다양한 연구자들이 TLS의 기능과 임상적 의미에 대해 심도 있는 발표를 진행하였다. Alice O. Kamphorst의 발표에서는 mature regulatory dendritic cell (mregDC)과 CXCL13+CD4+ T helper cell이 공존하는 특이적 미세환경이 형성되며, 이들이 Tpex(T progenitor-exhausted) CD8+ T cell과 상호작용하며 면역 반응을 조절한다는 점이 흥미로웠다. PD-1 억제제 치료에 반응하는 환자에서는 이러한 면역 환경이 활성화되면서 Tpex CD8+ T cell이 효과적인 anti-tumor immune cell로 분화하는데, TLS가 잘 발달된 종양일수록 이러한 반응이 더욱 강하게 유도된다고 한다. 반면, PD-1 억제제에 반응하지 않는 환자에서는 Tpex CD8+ T cell이 효과적으로 분화하지 못하고 terminally differentiated T cell 상태로 빠지면서 면역 반응이 저하된다고 설명했다. 이 발표를 통해, TME 내에서 TLS가 단순한 구조물이 아니라 면역 반응의 핵심 조절자로 작용한다는 점을 알 수 있었다. 또한, Daniela Thommen의 발표에서는 PDTF(patient-derived tumor fragment) 플랫폼을 활용한 PD-1 억제제 반응성 연구가 소개되었다. 이 플랫폼을 이용하면 ex vivo 환경에서 종양의 면역 반응을 직접 분석할 수 있으며, 실제 임상 반응성과 높은 연관성을 보인다고 한다. 종양 내에 이미 존재하는 T cell들이 PD-1 억제제 반응성을 결정하는 핵심 요소이며, 면역 세포 침윤이 있음에도 불구하고 PD-1 억제제에 반응하지 않는 새로운 유형의 종양도 발견되었다. 특히, 종양 내 TLS의 존재가 면역 세포의 재활성화 능력과 밀접하게 연관되어 있음이 강조되었다.

이번 AACR IO 2025 학회를 통해 면역항암치료 분야에서의 최신 연구 동향과 혁신적인 치료 전략을 조망할 수 있었다. 특히, 종양 내 T cell 반응의 조절 기전, 공간 전사체 및 단백체 분석을 활용한 면역 미세환경 연구, 그리고 TLS가 면역 치료 반응성에 미치는 영향이 주요한 연구 주제로 다뤄졌다.

CTLA-4 및 PD-1 면역관문억제제의 작용 기전에 대한 새로운 이해가 공유되었으며, PD-1 발현 스펙트럼에 따라 T cell이 Stem-like T cell → Effector-like T cell → Terminal differentiated T cell로 분화하는 과정과, PD-1 억제제의 효과가 Treg 세포에도 영향을 미칠 수 있다는 점이 논의되었다. 또한, Tpex CD8+ T cell이 항암 면역 반응의 중요한 조절자로 작용하며, 이 과정에서 TLS가 핵심적인 역할을 한다는 점이 강조되었다.

면역치료제의 환자별 반응성 차이를 극복하기 위한 다양한 전략도 제시되었다. PDTF(patient-derived tumor fragment) 플랫폼을 활용한 연구에서는 면역 세포 침윤이 존재함에도 불구하고 PD-1 억제제에 반응하지 않는 새로운 유형의 종양이 확인되었으며, gut microbiota가 PD-L2-RGMb 경로를 조절하여 면역치료 저항성을 유도할 수 있음이 밝혀졌다.

이처럼 면역 미세환경 및 TLS의 역할을 고려한 맞춤형 면역 치료 전략이 향후 면역항암치료의 발전 방향을 결정하는 중요한 요소가 될 것으로 보인다. 앞으로 이러한 연구들이 임상적으로 어떻게 적용될지 기대된다.

학회명: Discovery and Innovation in Cancer Immunology:Revolutionizing Treatment through Immunotherapy

개최지: 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스

개최일: 2025년 2월 23일~ 26일

발표 제목: A Prostaglandin E2 receptor 2/4 (EP2/4) dual antagonist, OCT-598, enhances the response to conventional chemotherapy in gastric cancer through restoring tumor immunity (포스터)

작성 : 아주대학교 박사후연구원 이다경